软下疳如果不经过治疗，其自然病程可以持续几个月，小的病损可以在2-4周内愈合。然而，由于出现了对磺胺和四环素、氯霉素等耐药菌株的抵抗力，使得软下疳的治疗变得有些困难。
一、全身治疗
(1)红霉素、利君沙、罗红霉素、阿齐霉素；
(2)头孢曲松钠、治菌必妥、乐施福定、特灭菌；
二、局部治疗
(1)未破溃的丘疹或结节，外用鱼石脂、红霉素软膏。
(2)溃疡，使用1/5000高锰酸钾或双氧水进行冲洗，然后外用红霉素软膏。因为软下疳容易自行传播，所以应该做好局部清洁消毒。
(3)脓肿：穿刺应该在远离疮疡的正常皮肤上穿刺入脓腔，抽吸脓液。
三、合并HIV感染的处理
这类患者溃疡愈合速度较慢，治疗时间更长。短期治疗往往失败，应同时使用两种以上的抗生素进行联合治疗。如果条件允许，应从病灶中分离出杜克雷嗜血杆菌并进行抗生素敏感性试验。
治疗3-7天后，应对患者进行再次检查。如果治疗有效，溃疡症状将在3天内有所改善，溃疡在7天内就可能明显愈合。如果没有改善，应考虑以下因素：诊断是否正确，是否同时感染了其他性传播疾病的病原体，是否同时感染了HIV，以及杜克雷嗜血杆菌是否对抗生素产生耐药。通常来说，溃疡的愈合时间与溃疡的大小有关，较大的溃疡可能需要两周才能恢复。